グアンファシンは，選択的α2A作動薬でありNE（ノルアドレナリン）神経陰性フィードバックを引き起こし，NE系を抑制する．
GPCR（Gi共役）であるα2A作動薬として振る舞うことで，アデニル酸シクラーゼの活性化を抑制する．その結果として，細胞内のサイクリックAMP（cAMP）を引き下げる．
重要な点として，前頭前野（PFC）および周辺におけるα2A後シナプスへの作用が強調されることだ．PFCの樹状突起スパインに発現しているα2Aが活性化されることで，cAMP依存を示すチャネル（HCNチャネル, etc…）が閉じるようになる．スパイン内でのリークが減少し，局所的な信号の処理系，その保持性が高まることになる．
グアンファシンのADHD症状に対する効果として，この電気生理学的な変化は重要であり，PFCに特有ともいえる再帰性の興奮性結合を基盤とする接続系の安定化をもたらす．遅延発火の維持を促進すると考えられている．
つまるところ，PFCにおけるα2A, cAMP, HCN経路を介して局所回路の安定化をもたらすということだ．